Quando il fratello viene ingiustamente condannato a morte, Micheal Scofield architetta un visionario piano di evasione. Ma scappare dal carcere sarà solo l'inizio. Dopo una caccia all'uomo che dissemina morti che condurrà lui e suo fratello in un abisso infernale a Panama, Michael, insieme alla donna che ama - la dottoressa Sara Tancredi - e ad una banda di criminali incalliti e rinnegati, dovrà rovesciare una sinistra organizzazione governativa e sopravvivere fino a quando potrà finalmente smettere di scappare...)